Tıbbi Yayınlar

Tromboemboli Profilaksisi 2011

Genel Cerrahide Tromboemboli profilaksisi
Prof. Dr. Hasan KALAFAT
24.10.2011, CTF Genel Cerrahi ABD

Damar yatağında kanın pıhtılaşmadan akıp durması , ama yaralanma anında da pıhtılaşma ile kanamanın durması,  pıhtılaşma ve fibrinoliz arasındaki dinamik bir  dengenin sonucudur: Bir tarafta kanın pıhtılaşma yeteneği ve trombositler yer alır, diğer yanda kanın fibrinolitik yeteneği ve endotelin antitrombotik etkiye sahip olması durur. Damar endotelinin travma veya iltihaba bağlı olarak yaralanması, pıhtılaşma sistemini uyararak aşırı pıhtılaşmaya sebep olur, sonunda damar yatağında trombüs oluşabilir.
Venöz trombozların oluşması, günümüzde bile hala en iyi, Virschow Triadı(1856) ile açıklanmaktadır:

(Paraprotein : genellikle fonksiyon sahibi olmayan immünglobulinler, yani antikorlar. Multipl myolemada ve non-Hodgkin lenfomada sık görülür. İdrarda saptanan paraproteinlerin adı Bence-Jones-proteinürisi’dir.)
(Antitrombin III : en güçlü antikoagülan maddedir. Trombinin oluşmasını engeller)
(Protein C ve Protein S : Antitrombin III gibi antikoagülan etkiye sahiptir).
Virschow triadının cerrahi hastalarındaki etkisi, bir veya birkaç mekanizmanın bir araya gelmesiyle ortaya çıkmaktadır. Cerrahi girişimler damarların endotelinde mekanik, termik, hipoksik veya metabolik etkilerle bozulmalar ortaya çıkarmaktadır. Buna bir de postoperatif dönemdeki immobilizasyon eklenmektedir ki, bu da staz yoluyla tromboz oluşmasına sebep olmaktadır.
Derin ven trombozları (DVT) en sık olarak pelvis ve bacak venlerinde ortaya çıkmaktadır. Ön planda tromboz ve trombüsün tıkamasına veya kopmasına bağlı komplikasyonlar durur. Enflamasyon ikinci planda yer alır.
Yüzeyel ven trombozları, epifasyal venlerin iltihabına bağlı olarak ortaya çıkar ve “tromboflebit” adını alırlar. İltihap ön planda durur ve antibiyotik / antiflojistik ile ve lokal tedbirlerle tedavi edilirler.
DVT’nun iki çok önemli komplikasyonundan biri olan akciğer embolisi hayatı akut olarak tehdit ederken, diğer önemli komplikasyon Posttrombotik sendrom kronik seyreder ve hastayı iş ve gücünden alıkoyar, sosyal yaşamını olumsuz etkiler.
Bir alt ekstremite veninin tam olarak tıkanması ya da venin kısmen rekanalize olması, venöz kapakçıklarda bozulmaya ve yetersizlie, bu da staza, ödeme, , derinin kalınlaşıp sertleşmesine , dermatitlere, Ulcus cruris’e ve kronik bacak ağrılarına sebep olur. Geçirilmiş bir DVT’undan sonra posttrombotik sendrom sıklığı, trombozun ağırlığına ve ilk tedavinin başarı oranına göre % 20-80 arasında değişmektedir. 
Tromboemboli profilaksisi gerekli midir?
Tromboemboli profilaksisine gerek olduğu, plasebo kontrollü çalışmalar sonucunda kararlaştırılmıştır. Tomboemboli profilaksisi hem ameliyatlarda, hem travma, hem de immobilizasyon hallerinde uygulanmalıdır.

Tablo 1: Medikamentöz profilaksi yapılmadığında ortaya çıkan DVT


Girişim

Çalışma

Hasta

DVT

95%-CI

[n]

[n]

[%]

Abdominal cerrahi

54

4310

25

24–26

Retropubike Prostatektomi

8

335

32

27–37

 

 

 

 

 

Jinekoloji
Kanser cerrahisi
Selim hastalıklar

4
4

297
460

22
14

17–26
11–17

Elektif kalça protezi

17

851

51

48–54

Politravma

4

536

50

46–55

Diz eklemi protezi

7

541

47

42–51

Kalça kırıkları

16

836

45

41–48

Beyn cerrahisi

5

280

22

17–27

DVT Derin ven trombozu.
(Leitlinie (S2) zur stationären und ambulanten Thromboembolieprophylaxe in der Chirurgie und der perioperativen Medizin (2003). http://www.awmf-leitlinien.de 04/2003) 
Derin ven trombozunun erken belirtileri ne yazık ki yoktur: ne iltihabi – ağrılı belirtileri vardır, ne de erken dönemde staza ait belirtiler verir. Bu erken aşamada trombüs de oldukça gevşek olarak tutunur damar duvarına. O nedenler yerinden kolayca koparak venöz tromboemboliye sebep olur. Fatal seyreden akciğer embolilerinin % 80’i, derin ven trombozuna ait hiçbir belirti ortaya çıkmadan oluşmaktadır. Zaman ilerledikçe trombüs ven duvarına kopmayacak şekilde yapışmakta, inflamasyon ve ödeme bağlı olarak ağrı ortaya çıkmakta ve klinik belirtilerin ortaya çıktığı bu aşamada artık trombüs daha az bir ihtimalle yerinden kopmaktadır.
Şimdiye kadar tam olarak hangi hastalarda tromboz gelişeceğini gösterecek bir test veya bulgu bilinmemektedir. O nedenle sanki her hastada tromboz geişecekmiş gibi tedbir almak doğru bir tıbbi davranıştır.
Hastalar tromboz riski açısından üç ana gruba ayrılırlar : Düşük risk grubu, orta risk grubu ve yüksek risk grubu. Tromboz profilaksi yapılıp yapılmayacağına ve yapılacaksa hangi yöntemin uygulanacağına, hastanın içinde bulunduğu risk grubuna göre karar verilir.

Tablo 2 : Profilaksi yapılmadığında risk grupları ve tromboz


Tromboembolik komplikasyon

        Düşük tromboemboli riski

Orta tromboemboli riski

Yüksek tromboemboli riski

Distal bacak trombozu

          < % 10

   % 10–40

    % 40–80

Proksimal bacak trombozu

          < % 1

   % 1–10

    % 10–30

Fatal akciğer embolisi

          < % 0,1

    % 0,1–1

    >% 1

(International Consensus 2001: International Angiology (2001)16:3–38)

Tablo 3 : Tromboz  Risk grupları ve onlara uyan hastalık ve ameliyatlar


Risk grubu

Hastalık veya Girişim

Düşük risk

Travmatizan olmayan küçük ve orta girişimler
Yumuşak doku yaralanması olmayan ya da az olan travmalar
Hastaya ait tromboz riskini arttıran hastalık yok / trombotik ilaç kullanmıyor

Orta risk

Uzun süran ameliyat > 3 saat
Eklemi de içine alan alçılar ve diğer immobilizasyonlar 
Ameliyat veya yaralanma düşük risk AMA hastaya ait ilave riskler var (hastalık veya ilaç )

Yüksek risk

Malign tümör ya da iltihabi hastalıklar nedeniyle Karın ve pelvis bölgesinde yapılan ameliyatlar 
Politravma, Omurga – pelvis ve alt ekstremitelerin ciddi travmaları
Omurga, pelvis, kalça ve diz ekleminde büyük girişimler
Göğüs ve karın boşluklarında ve/veya pelvis bölgesinde yapılan büyük girişimler  
Orta riskte bir ameliyat veya yaralanma İLAVETEN  hastaya ait riskler 
Özgeçmişinde Tromboz veya akciğer embolisi olan hastalar

Hastaya ait risk faktörlerini bilmek, tromboemboli riskini tayin edebilmek açısından önemlidir. Bunun için de iyi bir anamnez ve klinik muayene önem kazanır. 
Tablo 4 :  Hastaya ait riskler (dispozisyonel risk faktörleri)


Trombofili

Hastanın anamnezinde tromboemboli

Konjenital veya edinsel hemostaz defektleri: Antitrombin eksikliği, Protein C eksikliği, Protein S eksikliği, antifosfolipid sendromu 

Kanserler

Gebelik ve doğum sonrası dönem

İleri yaş ( > 50 yaş; yaş ilerledikçe risk artar) 

Seks hormonlarıyla veya antagonistleriyle tedavi ( Kontraseptifler ve hormon replasman tedavileri dahil

Kronik venöz yetmezlik 

Ağır sistemik infeksiyon 

Aşırı kilo (Body-Mass indeksi > 30) 

İleri kalp yetersizliği 

Nefrotik sendrom

 

(Encke A ve Haas S : Prävention venöser Thromboembolien, Der Chirurg, 2007. )
Hastalığa / yaralanmaya ait ( ekspozisyonel) tromboemboli  risk faktörleri ise ameliyatın / yaralanmanın veya hastalığın ağırlığına, süresine ve cinsine bağlıdır.  Hastanım ameliyat sırasındaki ve sonrasındaki pozisyonu, immobilizasyonu ve anestezi de  tromboemboli risk,inde rol oynar. Fizyopatolojik açıdan immobilizasyon ve kaçınılması zor damar yaralanmaları en önemli rolü oynamaktadır. Küçük ameliyatlarda, kısa ameliyatlarda, dokuya saygılı ameliyatlarda ve kısa süren pre- veya postoperatif immobilizasyonlarda tromboembolik komplikasyon riskleri daha azdır. 
Bir hastada veya yaralıda tromboembolik komplikasyonun ortaya çıkması dispozisyonel ve ekspozisyonel risklerin toplamına bağlıdır.

 

Tablo 5 : Tromboemboli profilaksisi indikasyonları 
MediaObjects/s00104-006-1295-zflb1.gif
Yukardaki tabloda, sorumlusu olduğumuz bir hastada  tromboemboli profilaksisi indikasyonu olup olmadığını tayin etmede yararlanılacak grafik görülmektedir. Hastaya ait (dispozisyonel) risk çok az da olsa, ameliyata/hastalığa ait (ekspozisyonel) risk yüksek ise profilaksi yapılmalıdır. Ya da tam tersi, ekspozisyonel risk çok düşük bile olsa, hastaya ait (dispozisyonel) riskler  yüksek ise, tromboemboli profilaksisi yine uygulanmalıdır. Östrojen replasman tedavisi gören hastalar veya oral kontraseptif kullanan genç kadınlarda orta riskli bir kolesistektomi veya  komplike apandisit ameliyatı yapılacaksa, hastaya tromboemboli profilaksisi uygulamak zorunludur.
Venöz Tromboemboli Profilaksisi  
Profilaksi fiziksel ve medikamentöz yöntemlerle yapılabilir.
Fiziksel yöntemler 
Hasta cimnastiği, kompresyon çorapları ve erken mobilizasyon temel kurallar olmakla beraber, orta ve yüksek riskli hastalarda medikamentöz tedavinin yerini tutmazlar.  Ama bunun aksi de geçerlidir: yani, medikamentöz tedavi uygulanıyor diye, fiziksel yöntemler ihmal edilemez.
Hasta cimnastiği, kompresyon çorabı ve erken mobilizasyonun dışında hastalarda immobilizasyon süresinin olabildiğince kısa tutulması, bacak kırığı varsa olabildiğince erken ameliyat edilmesi, hastaya yeteri kadar sıvı verilmesi, solunum cimnastiği ve ayak hareketleriyle kas pompasının çalıştırması alınacak diğer fiziksel tedbirler arasında olup, hiç de küçüpsenecek tedbirler değildirler. 
İntermittan kompresyon pompaları, alt ekstemitelerde venöz dolaşımı hızlandırarak trombozu önlemekte yararlı olabilir. Ama hem devamlı uygulanmalıdır, hem sadece yüksek riskli hastalarda bir ilave yöntem olduğunu unutmamak gerekir. Bir başkasının ayaklara pasif hareketler yaptırarak kas pompasını çalıştırmaya çalışmasının ispat edilmiş bir yararı yoktur.
Medikamentöz yöntemler

Non-fraksiyone Heparin

Fraksiyone heparinler piyasaya sürülmeden önceki dönemde de heparinle profilaksi yapılmaktaydı. Liquemin muadili heparinler günde 3 defada toplam 15.000 ünite heparin subkutan yapılmaktaydı. Ancak, bu doz bile, bugün kullanmakta olduğumuz fraksiyone heparinlerin etkisinde değildir. Aynı etkiye ulaşabilmek için, non-fraksiyone heparinin dozunu arttırmak gerekir ki, o zaman da kanama riski ortaya çıkar ve kanama kontrol testleri ile sonucu izlemek gerekir. Ama günde 15.000üniteye kadar aPTT takibi gerekli değildir.  
Düşük Molekül Ağırlıklı Heparinler 
Fraksiyone heparinlerin hem etki mekanizması daha üstündür, hem de yüksek riskli hastalarda daha yüksek dozlarda, daha güvenle kullanılabilmektedir. Non-fraksiyone heparinlrle kıyaslandığında, subkutan injeksiyondan sonra biyoyararlanımı daha iyidir, yarılanma süresi daha uzundur ve yan etkileri daha azdır.  
Tablo 6 : Non-fraksiyone (NFH) ve fraksiyone heparinlerin (DMAH) farmakokinetik özellikleri


NFH                   DMAH

                                   Düşük doz                   30                        90
Biyoyararlanım %
Yüksek doz                 90                         90
Düşük doz           Hücresel bağlanma    Renal        
Eliminasyon
Yüksek doz           Renal                       Renal
Yarı ömür                 Doza bağlı olarak                               Dozdan bağımsız


30 dak – 4 saat                                   2-4 saat

(Leitlinie (S2) zur stationären und ambulanten Thromboembolieprophylaxe in der Chirurgie und der perioperativen Medizin (2003). http://www.awmf-leitlinien.de 04/2003) 
Ne yazık ki Düşük Molekül Ağırlıklı Heparinler (DMAH) standardize edilmiş değildir, o nedenle herbir preparatı ayrı ayrı doğru öğrenmek ve etkili / eşdeğer dozlarını bilmek gerekmektedir. Tromboz profilaksisinde kullanılacak DMAH’lerin farklı dozları, klinik çalışmalarda tespit edilmiştir.
Tablo 7  :  Düşük Molekül Ağırlıklı Heparinler (DMAH-ler).


Jenerik ad                         Ticari ad              Üretici             Molekül ağırlığı

Nadroparin                   Fraxiparine            Sanofi                   4.300
Enoksaparin                 Clexane                Aventis                   4.500
Parnaparin                   Fluxum                  Aventis                   4.500-5.000
Deltaparin                    Fragmin                Pharmacia                5.600-6.400


Tinzaparin                  İnnohep          Abdi İbrahim (DuPont)  6.500

Heparinlerin tümünde, yani ister non-fraksiyone klasik heparinler olsun, ister DMAH olsun, tümünde intraoperatif ve postoperatif kanamalar ve trombobitopeniler olabilir. Kanama riskiaşırı dozlarda belirgindir. Spinal anestezi yapılacak hastalarda heparin riskli olabilir, anestezistle görüşmek ve ona bilgi vermek doğru olur. Trombositopeni, Heparinle  İndükte Trombopeni ( HİT) olarak bilinir. HİT Tip I ve HİT Tip II vardır.  Tip I hafif ve reversibl trombositopenidir. Tip II’de trombositler çıkış değerinin % 50’sinin altına veya 80.000’in altına düşer, yaygın emboli ve trombozlar oluşur. Ellerde, ayaklarda gangrenler ortaya çıkabilir. Her heparin tedavisinde trombositleri izlemek şarttır. Trombositler genellikle ilk dozdan  5.-14 gün sonra düşmeye başlar. Ama daha önce heparinle sensibilize olmuş hastalarda trombosit daha ilk injeksiyondan sonra da düşebilir. HİT Tip II’den şüphe edildiği anda heparin kesilmeli ve başka bir tür antikoagülanla, örneğin Hirudin veyaDanaparoid-sodyum ile tedaviye devam edilir. Danaparoid de DMAH’ler gibi Faktör Xa’yı inhibe ederek trombin oluşmasını önler. Ama heparin değildir, heparinoid olarak bilinir. Heparin yan etkisi görülen hastalarda güvenle kullanılabilmektedir. Direkt trombin inhibitörü Dabigatran(Pradaxa 110 mg kapsül)  veya Fondaparinuks (Arixtra 2.5 mg / 0.5 ml, GLAXO SMITHKLINE ).

Pentasakkarid (Fondaparinux)

Fondaparinuks sentetik olarak elde edilen bir pentasakkariddir. Antitrombin üzerinden Faktör Xa’yı inhibe eder. Subkutan verilir. Biyoyararlanımı % 100’dür. Sadece  Antitrombine bağlanır. HİT Tip II’ye neden olmaz. Sadece böbrekle atıldığı için kreatinin klirensi %30’un altında olan böbrek yetmezliklerinde kontraendikedir. Tromboz profilaksisi için yüksek riskli hastalarda kullanılmalıdır. Kanama riski yüksek olduğu için ameliyattan 6 saat sonra başlanmalıdır. 
Trombin inhibitörleri  
Hirudin (Yurtdışında Desirudin ve Lepirudin adlarıyla var) spesifik direkt trombin inhibitörüdür. Sülüklerin (Hirudo medicinalis)  tükrüklerinden elde edilen bu madde, artık gen-teknolojisiyle elde edilmektedir. HİT Tip II hallerinde tedavi ve tromboz profilaksisini sürdürmek için kullanılmaktadır. 
Oral Antikoagülanlar
Oldukça etkili antitrombotik etkiye sahip oldukları bilinmektedir. Ama etkilerinin geç ortaya çıkması, kanamalarının kolay kontrol edilememesi, kullanılmasının laboratuvar kontrollerine bağlı olması nedeniyle perioperatif tromboz profilaksisinde kullanılmazlar. Ama DMAH’ler kesildikten sonra uzun süreli tedaviye devam etmek için devreye girerler. Trombozu önlemek için  INR  2.0-3.0 arasında tutulmalıdır.
Aspirinler
Venöz trombozların önlenmesinde ispat edilmiş etkileri yoktur.  Trombosit fonksiyonlarını bozarak arteryel sistemde  trombosit aggregasyonu ile başlayan trombozların oluşmasını önlemekte ve o amaçla başarıyla kullanılmaktadır.
Gereklilik
Hiçbir tromboz profilaksisi uygulanmadığında,  radyoaktif fibrinojen ile yapılan araştırmalarda, genel cerrahi hastalarında %25 oranında tromboz saptanmıştır.  

Tablo 8: Radyoaktif fibrinojen ile Tromboz profilaksisi kontrolleri .

Uygulanan profilaksi                        Çalışma (n)   Hasta (N)     DVT (%)       Relatif azalma (%)

Plasebo                                                54               4.310             25                   --
Kompresyon çorabı                              3                 196           14                  44
Aspirin                                                  5                 372           20                  20
Düşük doz heparin (3x5000 ü)             47            10.339              8                  68
Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin          21              9.364              6                   76


İntermittan pnömatik kompresyon        2                  132              3                    88

(Geerts WH, Heit JA, Clagett GP et al. :Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001, 119:132).  

Tromboz profilaksi süresi
Kesin bir süre saptanabilmiş değildir. En basit ilke, hasta full mobilize oluncaya kadar profilaksiye devam edilmelidir. Bu süre genel cerrahi ameliyatlarında 7-10 gün olabilir. Ama yüksek riskli hastalarda ve ciddi kanser ameliyatı geçiren genel cerrahi hastalarında profilaksi eve gittikten sonra da devam ettirilir. Ortopedi hastalarında, kalça protezi konulmuş hastalarda, tromboz 1 ay sonra da ortaya çıkabildiği için,  profilaksi 28-36 gün sürdürülmelidir. Alt ekstremite tespitlerinde (alçı, atel) , immobilizasyon sürdüğü sürece DMAH uygulanması doğrudur.
Tromboemboli profilaksisinin süresi konusunda hekim, hastanın özel koşullarını (dispozisyonel riskler) ve hastalık veya yaralanmanın türünü (ekspozisyonel risk faktörleri) gözönüne alarak, her hasta için ayrı ayrı karar vermelidir. Bu davranış, ayaktan tedavi gören hastalar için de geçerlidir.